Фавипиравир | |
---|---|
Химическое соединение | |
ИЮПАК | 6-фторо-3-гидроксипиразин-2-карбоксамид |
Брутто-формула | C5H4FN3O2 |
Молярная масса | 157,104 г/моль |
CAS | 259793-96-9 |
PubChem | 492405 |
DrugBank | 12466 |
Состав | |
Классификация | |
АТХ | J05AX27 |
Способы введения | |
перорально | |
Другие названия | |
Фавилавир, Авифавир, Авиган, Арепливир, Коронавир, T-705 |
Фавипирави́р — противовирусный препарат, разработанный в Японии для лечения гриппа[1]. Обладает широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, а также опасные для жизни вирусы. Не работает против ДНК-содержащих вирусов, в числе которых аденовирус, вирус простого герпеса первого типа и цитомегаловирус. Принцип действия основан на ингибировании вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы путём терминирования удлинения формирующейся цепи РНК[2], но касательно механизма действия есть и другие мнения .
Препарат показал активность против многих вирусов в лабораторных условиях in vitro и эффективность в испытаниях на животных. На людях испытывался против опасных для жизни вирусов лихорадок Эбола и Ласса, вирусов бешенства и тяжелой лихорадки с синдромом тромбоцитопении. Пока отсутствуют штаммы, выработавшие устойчивость к препарату[2].
До получения международного названия фавипиравир обозначался индексом разработчика T-705[2]. Первые публикации о препарате появились в 2002 году[3].
На начало 2020 года у фавипиравира есть регистрация в Японии и Франции[4], в мае 2020 года он получил временную регистрацию в России[5][6].
Фавипиравир был одобрен для лечения гриппа в Японии[7]. Однако он показан только для нового гриппа (штаммы, вызывающие более тяжелые заболевания), а не для сезонного гриппа[7]. По состоянию на 2020 год вероятность развития резистентности представляется низкой[7].
Фавипиравир является относительно безопасным препаратом. Однако исследования показали, что он может приводить к дозозависимому повышению уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемии. Пока что нет никаких доказательств возможных клинических проявлений вызванной фавипиравиром гиперурикемии, хотя при более длительном курсе лечения они не исключаются. Также есть предположения о возможном увеличении интервала QT под действием фавипиравира, однако для подтверждения или опровержения этого требуются дополнительные исследования[8].
Имеющиеся доказательства предполагают безопасность и хорошую переносимость препарата при краткосрочных курсах лечения, однако безопасность фавипиравира при длительном использовании не изучена, требуются дальнейшие исследования[8].
Однако приём фавипиравира во время беременности может нанести вред будущему ребёнку[9][10]. Эксперименты на 4 видах животных показали замедленное развитие эмбриона и его смерть в первом триместре, однако исследования на людях, включающие беременных или кормящих женщин, отсутствуют. В связи с риском тератогенности Японское бюро по безопасности лекарственных средств (англ. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) ввело строгие ограничения для использования препарата среди женщин репродуктивного возраста и предписало производителю указывать предупреждение об этом на упаковках и в инструкциях. Фавипиравир разрешено использовать в Японии только при отсутствии альтернатив[8][11].
О механизме действия фавипиравира есть разные мнения. Одни исследователи считают, что фавипиравир селективно ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу[12]. Другие исследования показывают, что фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, производя нежизнеспособный вирусный фенотип[13].
Также есть мнение, что фавипиравир как в пероральной, так и внутривенной формах является пролекарством, которое метаболизируется до его активной формы, фавипиравир-рибофуранозил-5'-трифосфат (фавипиравир-RTP)[14][15]. Считается, что человеческая гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) играет ключевую роль в процессе его активации[16].
Изначально в разработавшей препарат компании Toyama Chemical надеялись, что фавипиравир станет новым лекарством от гриппа, которое может заменить осельтамивир, но эксперименты на животных показали, что он может негативно влиять на ДНК будущего ребёнка с риском повреждения плода, поэтому одобрение данного препарата Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии было отложено на неопределённый срок[17].
В 2014 году фавипиравир был одобрен в Японии в качестве препарата против гриппа[18] — ограниченно разрешён для лечения гриппа A и B, вызванного резистентными к противовирусным препаратам штаммами[19], и не предназначен для лечения сезонного гриппа. По состоянию на 2020 год вероятность развития резистентности вируса гриппа к препарату остаётся низкой[9].
15 марта 2020 года препарат был разрешён к продаже в Китае для лечения гриппа[20]. 30 мая 2020 года фавипиравир, выпускаемый под торговым наименованием «Авифавир» на совместном предприятии «ХимРара» и РФПИ, зарегистрирован в России как лекарство от коронавирусной инфекции[21]. До 17 сентября 2020 года[22] фавипиравир в России не был предназначен для продажи в розницу, а разрешен к применению только в условиях стационара[5]. Немецкое правительство также закупило некоторое количество фавипиравира, чтобы поставлять его в клиники по запросам врачей, но спросом у них он не пользуется. Немецкие специалисты отмечают, что в России, относительно европейских стран, ниже требования к клиническим исследованиям, необходимым для сертификации (регистрации) лекарств, а сама процедура регистрации менее строгая, чем у них[5].
Фавипиравир изучался как потенциальное средство для лечения коронавирусной инфекции COVID-19[1]. Он не оправдал ожиданий: в исследовании, выполненном по стандартам доказательной медицины, завершённом в середине 2020 года, значимый терапевтический эффект у него не обнаружен[23][24].Фавипиравир изучается как потенциальное средство для лечения ряда других вирусных инфекций[1].
29 мая 2020 года первый препарат фавипиравира зарегистрирован Минздравом РФ[25]. С июня-июля 2020 года фавипиравир доступен в России под торговыми марками «Авифавир», «Арепливир» и «Коронавир»[25][26].
Министерство обороны США разработало фавипиравир в партнерстве с MediVector, Inc. в качестве противовирусного препарата широкого спектра действия и спонсировало его в рамках клинических испытаний фазы II и III FDA, в которых он продемонстрировал безопасность для людей и эффективность против вируса гриппа[27]. Несмотря на демонстрацию безопасности более чем у 2000 пациентов и ускорение выведения вируса гриппа на 6–14 часов в неопубликованных исследованиях фазы III, фавипиравир по-прежнему не одобрен в Великобритании и США[28]. В 2014 году Япония одобрила фавипиравир для лечения штаммов гриппа, не реагирующих на современные противовирусные препараты[29]. Первоначально компания Toyama Chemical надеялась, что фавипиравир станет новым лекарством от гриппа, которое сможет заменить осельтамивир (торговая марка Тамифлю). Однако эксперименты на животных показывают потенциал тератогенных эффектов, и одобрение производства Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения было сильно задержано, а условия производства ограничены только в случае чрезвычайной ситуации в Японии[30].
Фавипиравир продается под торговыми марками Avigan (ア ビ ガ ン, Abigan), Avifavir, Areplivir, FabiFlu[31] и Favipira[32].
Стиль этого раздела неэнциклопедичен или нарушает нормы русского языка. |
Несколько клинических испытаний фавипиравира уже проведены или продолжаются[33].
Согласно результатам исследования, завершившегося в Японии, значимый эффект применения фавипиравира не обнаружен[23][24].
В феврале 2020 года фавипиравир изучается в Китае для экспериментального лечения возникшего COVID-19[34][35]. Планируются также испытания в Японии[36].
Исследование с участием 80 человек по сравнению с лопинавиром/ритонавиром показало, что он снижает время выведения вируса и что 91% людей улучшили результаты компьютерной томографии с небольшим количеством побочных эффектов. Ограничением этого исследования было то, что оно не было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым[37][38].
Препарат одобрен для использования в клинических испытаниях коронавирусной болезни 2019 года в Китае[39]. Из-за COVID-19 фавипиравир был быстро одобрен для продажи в феврале 2020 года в Китае. Данные клинических испытаний фавипиравира против COVID-19 были опубликованы Министерством науки и технологий Китайской Народной Республики на тематической пресс-конференции по COVID-19 17 марта, согласно которой фавипиравир показал хорошую клиническую эффективность против этого заболевания. . А форма таблеток также делает его легкодоступным, что помогает снизить нагрузку на медицинские ресурсы, позволяя пациентам в некритическом состоянии принимать лекарство дома. После того, как фавипиравир был запущен на китайский рынок, он был внесен в список основных антипандемических материалов Государственным советом Китая, и правительство Китая объединило распределение поставок фавипиравира. После вспышки COVID-19, помимо удовлетворения внутреннего спроса на лечение и стратегических резервов, это лекарство также использовалось для поддержки более 30 стран в борьбе с COVID-19 и добилось хороших результатов. Все таблетки Фавипиравира в Китае производятся компанией Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., которая недавно была удостоена Государственного совета Китая звания «Фабрика боеприпасов» в ответ на кризис COVID-19. В марте 2020 года Италия одобрила препарат для экспериментального использования против COVID-19 и начала проводить испытания в трех регионах, наиболее пострадавших от этого заболевания[40]. Однако итальянское фармацевтическое агентство напомнило общественности, что имеющиеся доказательства в поддержку этого препарата являются скудными и предварительными[41]. По состоянию на 20 апреля 2020 года планируется изучить его в трех больницах Массачусетса, США[42]. По состоянию на начало мая 2020 года исследование начинается в Лондоне, Великобритания[43].
Препарат был одобрен для лечения COVID-19 в больницах в России 29 мая 2020 года после того, как в продолжающемся открытом рандомизированном клиническом исследовании приняли участие 60 пациентов, принимавших фавипиравир[44]. Согласно государственному регистру клинических испытаний, ожидается, что в этом исследовании COVID-FPR-01 будет набрано 390 субъектов, и оно завершится к 31 декабря 2020 года[45]. 30 мая 2020 года Минздрав России утвердил генерическую версию фавипиравира под названием Авифавир. Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ) поддержал разработку Авифавира и нашел его высокоэффективным на первом этапе клинических испытаний[46][47][48]. 25 июня 2020 года Минздрав России одобрил еще один препарат на основе фавипиравира. Испытание с участием 50 пациентов в Бангладеш привело к 96% выздоровлению в тяжелых случаях через 10 дней по сравнению с 52% в контрольной группе[49].
15 марта 2020 года препарат был одобрен в Китае для лечения COVID-19[39]. 20 июня 2020 года препарат был одобрен в Индии для лечения пациентов с COVID-19 под торговой маркой Fabiflu производства Glenmark.
Исследования, проведенные в 2014 году, показали, что фавипиравир может иметь эффективность против лихорадки Эбола, основываясь на исследованиях на мышах; эффективность у людей не рассматривалась[50][51][52].
Сообщается, что во время вспышки вируса Эбола в Западной Африке в 2014 году французская медсестра, которая заразилась вирусом Эбола, работая волонтером в организации «Врачи без границ» (MSF) в Либерии, выздоровела после курса фавипиравира[53]. Клинические испытания по изучению использования фавипиравира против болезни, вызванной вирусом Эбола, начались в Гекеду, Гвинея, в декабре 2014 года[54]. Предварительные результаты, представленные в 2016 году на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), опубликованные позднее, показали снижение смертности у пациентов уровень вируса в крови от низкого до среднего, но не влияет на пациентов с высоким уровнем (группа с более высоким риском смерти)[55][56]. Дизайн испытания одновременно подвергался критике за использование только исторического контроля[57].
Вирус Нипах, оболочечный РНК-вирус, связанный с лихорадкой, связанной с энцефалитом, и вспышками острого респираторного дистресса с высокой смертностью. Первая вспышка произошла в Малайзии-Сингапуре, связанная с контактом со свиньями на бойнях, и вспышка на Филиппинах, связанная с убоем лошадей, большинство других вспышек затронуло Индию и Бангладеш. в Бангладеш вспышки часто связаны с потреблением сырого сока финиковой пальмы, загрязненного слюной и мочой летучих мышей[58]. В исследовании, опубликованном в Scientific Reports, использовалась модель сирийского хомяка для заражения вирусом Нипах, которая точно отражает большинство аспектов болезней человека, таких как широко распространенный васкулит, пневмония и энцефалит. Хомяков инфицировали летальной дозой 104 БОЕ NiV-M внутрибрюшинным путем, аналогичным предыдущим исследованиям, и лечение начинали сразу после заражения. Фавипиравир вводили два раза в день пероральным путем в течение 14 дней. Обработанные хомяки показали 100% выживаемость и отсутствие очевидной заболеваемости после смертельного заражения NiV, тогда как все контрольные случаи умерли от тяжелой болезни[59].
В экспериментах на животных фавипиравир показал активность против вируса Западного Нила, вируса желтой лихорадки, вируса ящура, а также других флавивирусов, аренавирусов, буньявирусов и альфавирусов[60]. Также была продемонстрирована активность против энтеровирусов[61] и вируса лихорадки Рифт-Валли[62]. Фавипиравир показал ограниченную эффективность против вируса Зика в исследованиях на животных, но оказался менее эффективным, чем другие противовирусные препараты, такие как MK-608[63]. Агент также продемонстрировал некоторую эффективность против бешенства[64] и был использован экспериментально на некоторых людях, инфицированных этим вирусом[65].
Возможная таутомерия фавипиравира была исследована компьютерными методами. Было обнаружено, что енольная форма была существенно более стабильной в водном растворе, чем кето-подобная форма, а это означает, что фавипиравир, вероятно, существует почти исключительно в енольной форме в водном растворе. При протонировании включается кето-форма. Однако эти результаты были связаны с необходимостью подтвердить это экспериментально[66].
Стиль этого раздела неэнциклопедичен или нарушает нормы русского языка. |
Фавипиравир может быть эффективен против вируса гриппа. Препарат может облегчать симптомы и снижать лихорадку. Однако то, что в 85 % клинических исследований результаты не опубликованы, не позволяет провести метаанализ и достоверно подтвердить эффективность фавипиравира[4].
В 2009 году фавипиравир считался нетоксичным для млекопитающих, поскольку не ингибирует синтез их собственных РНК или ДНК[67].
Доктор медицинских наук Василий Власов, профессор НИУ ВШЭ, выступил против применения этого препарата для терапии COVID-19, выразил свои сомнения в эффективности этого препарата и дженериков на его основе[10][68].
В нерандомизированных клинических исследованиях фавипиравир показал улучшение КТ грудной клетки экспериментальной группы по сравнению с контрольной группой, со степенью улучшения 91,43% против 62,22% при COVID-19[69].
По данным живого систематического обзора и метаанализа The BMJ может снижать время до клинического выздоровления (разрешения симптомов), а также срок госпитализации, степень достоверности доказательств низкая[70].
При выдаче разрешения на ограниченное использование в Японии в 2014 году PMDAruen указало на отсутствие полного спектра исследований препарата и предписало производителю провести их и опубликовать результаты[71].
В 2014 году некоторые исследователи высказывали предположение о потенциале фавипиравира для лечения геморрагической лихорадки Эболы[72][73]. Но проведённое впоследствии клиническое исследование в Гвинее имеет серьёзные недостатки методики и ничего не доказывает[74].
In vitro и на животных также была замечена некоторая эффективность фавипиравира против вируса бешенства[75], однако, будучи однажды экспериментально применён у человека, он не спас пациента от смерти[76].
Фавипиравир изучается в качестве потенциального средства лечения COVID-19. В Китае начато исследование в феврале 2020[77][78], в Японии — в марте 2020[79]. В марте 2020 года также начались испытания в Италии[80]. В апреле 2020 года специалисты ВОЗ отложили обсуждение включения фавипиравира в исследование Solidarity из-за недостатка исследований и доказательств его эффективности[81]. В апреле-мае 2020 года в России было начато три клинических исследования III фазы[6][82][83][84][85][86]. В июле 2020 года, после завершения клинического испытания на 89 пациентах, японские исследователи в интервью сообщили, что не смогли обнаружить у фавипиравира терапевтический эффект при лечении им COVID-19[23]. В России 5 августа были опубликованы промежуточные результаты исследования TL-FVP-t[87].
К середине 2020 года были завершены 14 клинических испытаний фавипиравира как лекарства для лечения разных заболеваний, при этом результаты опубликованы только в одном испытании 2 фазы и одном — третьей, у 12 исследований результаты недоступны для анализа[88]. В одном исследовании второй фазы показано, что препарат клинически эффективен против вирусов гриппа, при этом отсутствовали смертность и серьёзные побочные эффекты. В другом исследовании третьей фазы сделан вывод, что препарат может облегчать симптомы и снижать лихорадку. Отсутствие опубликованных результатов для остальных клинических испытаний не позволяет провести метаанализ, из-за чего для серьёзных утверждений об эффективности препарата нет оснований[4].
Статья Фавипиравир в русской Википедии заняла в местном рейтинге популярности следующие места:
Представленный контент статьи из Википедии был извлечен 2021-06-13 на основе https://ru.wikipedia.org/?curid=8285272