Publikował w „Życiu”, „Opcjach”, „Frondzie”, „44/Czterdzieści i Cztery”, „Nowej Gazecie Śląskiej”, „Arcanach”, „Gazecie Wyborczej” i „Rzeczpospolitej” jako niezależny publicysta. Był redaktorem działu literackiego dwumiesięcznika „Christianitas”. Felietonista „Polityki” oraz „Wysokich Obcasów Extra”.
Jego opowiadanie Obłęd rotmistrza von Egern nominowane było do nagrody Nautilus za rok 2003 i zajęło w głosowaniu 4. miejsce. Opowiadanie pod tytułem Rondo zdobyło Nautilusa za najlepsze opowiadanie roku 2006. Za Epifanię wikarego Trzaski otrzymał zaś Srebrne Wyróżnienie Nagrody Literackiej im. Jerzego Żuławskiego w 2008. W 2010 ukazał się francuski przekład jego powieści Przemienienie (Transfiguration). W 2011 roku otrzymał za powieść Wieczny Grunwald Wyróżnienie Nagrody im. Józefa Mackiewicza[3]. Za zbiór opowiadań Tak jest dobrze został nominowany do Nagrody Literackiej Gdynia 2012[4]. W 2013 został laureatem Paszportu Polityki za rok 2012 w kategorii literatura. Nagrodę otrzymał za powieść Morfina[5] – powieść ta była w finale Nagrody Literackiej Nike 2013[6] oraz otrzymała nominację do Nagrody Literackiej Gdynia 2013[7] i nominację do Prix du Livre Européen / European Book Prize 2015[8]. W 2014 wyszła kolejna jego książka – Drach[9], która znalazła się w finale Nagrody Literackiej Nike 2015[10] i zdobyła niemiecką nagrodę literacką Brücke Berlin 2016[11]. W 2015 został laureatem Nagrody Fundacji im. Kościelskich. W kwietniu 2017 otrzymał główną nagrodę w plebiscycie „O!Lśnienia 2016” w kategorii „Literatura”, organizowanym przez Onet.pl[12]. W 2017 był nominowany do Nagrody Literackiej Gdynia w kategorii proza za powieść Król[13]. W 2019 został laureatem Nagrody im. Samuela Bogumiła Lindego[14]. Zdjęcia do serialu Król produkowanego dla Canal+ opartego na powieści Twardocha zostały zakończone w październiku 2019, gdzie pisarz wystąpił gościnnie, wcielając się w postać kierownika sali w restauracji[15][16]. W lutym 2022 roku Szczepan Twardoch otrzymał Nagrodę im. Kazimierza Kutza[17]. W listopadzie 2023 otrzymał Nagrodę Planety Lema za niezależność w myśleniu o rzeczywistości, a także za przekroczenie miliona sprzedanych egzemplarzy swoich książek (szczegóły poniżej). Nagrodę przyznano w ramach Festiwalu Bomba Megabitowa[18].
W 2023 roku wydawca Twardocha – Wydawnictwo Literackie – poinformował, że sprzedaż książek Szczepana Twardocha przekroczyła milion egzemplarzy. Liczba ta obejmuje książki papierowe, ebooki i pliki audio. Najpopularniejsza powieść Szczepana Twardocha to Król – od premiery książka kupiło ją 300 tys. czytelników. Na drugim miejscu jest Morfina – 153 tys., a na trzecim Królestwo z wynikiem 135 tys. sprzedanych egzemplarzy[23].
Wieczny Grunwald: powieść zza końca czasów, Narodowe Centrum Kultury 2010 (drugie, trzecie i czwarte wydanie – Wydawnictwo Literackie 2013, 2017, 2019, 2021)