Ivermectina

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Ivermectina

Nome IUPAC
22,23-diidroavermectina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C₄₈H₇₄O₁₄ (22,23-dihydroavermectin B1a) C₄₇H₇₂O₁₄ (22,23-dihydroavermectin B1b)
Massa molecolare (u)	875.10 g/mol
Numero CAS	70288-86-7
Numero EINECS	274-536-0
Codice ATC	P02CF01
PubChem	9812710
DrugBank	DBDB00602
SMILES	`CC[C@H](C)[C@@H]1[C@H](CC[C@@]2(O1)C[C@@H]3C[C@H](O2)C/C=C(/[C@H]([C@H](/C=C/C=C/4\CO[C@H]5[C@@]4([C@@H](C=C([C@H]5O)C)C(=O)O3)O)C)O[C@H]6C[C@@H]([C@H]([C@@H](O6)C)O[C@H]7C[C@@H]([C@H]([C@@H](O7)C)O)OC)OC)\C)C.C[C@H]1CC[C@]2(C[C@@H]3C[C@H](O2)C/C=C(/[C@H]([C@H](/C=C/C=C/4\CO[C@H]5[C@@]4([C@@H](C=C([C@H]5O)C)C(=O)O3)O)C)O[C@H]6C[C@@H]([C@H]([C@@H](O6)C)O[C@H]7C[C@@H]([C@H]([C@@H](O7)C)O)OC)OC)\C)O[C@@H]1C(C)C`
Dati farmacologici
Modalità di somministrazione	orale, topica
Dati farmacocinetici
Legame proteico	93%
Metabolismo	epatico (CYP450)
Emivita	18h
Escrezione	feci; <1% urine
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico

pericolo
Frasi H	300 - 360
Consigli P	201 - 264 - 301+310 - 308+313 ^[1]
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L'ivermectina è un farmaco antielmintico ad ampio spettro costituito da una miscela di 22,23-diidroavermectina B1a + 22,23-diidroavermectina B1b.

Viene utilizzato contro infestazioni da pidocchi del capo, scabbia, oncocercosi, strongiloidosi e filariosi linfatica, per menzionarne alcune. Può essere assunto per bocca oppure applicato direttamente alla pelle, mentre si deve evitare il contatto con gli occhi. In campo dermatologico, sotto forma di crema cutanea, si usa per la cura della rosacea. È ampiamente utilizzato anche in campo veterinario per la cura della dirofilariosi in cani, gatti, cavalli, bovini, bufalini e suini.

L'ivermectina è stata scoperta nel 1975 ed è entrata nella pratica medica nel 1981. Compare nella Lista delle Medicine Essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, lista in cui compaiono i medicinali più sicuri ed efficaci di cui un sistema sanitario dovrebbe disporre.

Utilizzi medici

L'ivermectina è un antielmintico ad ampio spettro. Viene utilizzato principalmente per trattare l'oncocercosi, ma è efficace anche contro altre infestazioni da vermi, come la strongiloidosi, l'ascaridiasi, la tricocefalosi, la filariosi e l'enterobiasi), e contro alcune malattie della pelle causate da parassiti, tra cui la scabbia.

Attualmente l'ivermectina è impiegata per eradicare l'oncocercosi nelle Americhe e per fermare la trasmissione della filariosi linfatica e dell'oncocercosi nel mondo. L'oncocercosi è comune in 30 stati africani, 6 paesi dell'America Latina, e nello Yemen. L'ivermectina uccide rapidamente le microfilarie, ma non i parassiti adulti. Di conseguenza per proteggere un individuo dall'oncocercosi è necessario che assuma una singola dose orale del farmaco ogni anno per tutta la durata della vita dei parassiti adulti (10-15 anni).

Sembra avere effetto anche per la cura di infezioni virali tra cui quella da COVID-19. Resta da verificare l'efficacia.^[2]

Artropodi

Ricerche effettuate in anni recenti supportano l'utilizzo dell'ivermectina contro:

Acari come quelli della scabbia: solo nei casi in cui si abbia resistenza al trattamento topico oppure quando l'infestazione è già ad uno stato avanzato, come nel caso della scabbia norvegese.
Pidocchi: l'FDA ha approvato lozioni all'ivermectina (0.5%) per pazienti di almeno 6 mesi di età. Dopo una singola applicazione di 10 minuti sui capelli asciutti, il 78% dei pazienti è risultato libero da parassiti dopo due settimane. Altri prodotti per pidocchi mostrano la stessa efficacia, ma richiedono due applicazioni.
Cimici del letto: alcune ricerche mostrano che quando un individuo assume ivermectina e viene punto da una cimice, questa muore in pochi giorni. Infatti il farmaco entra nella circolazione sanguigna e viene ingerito dalla cimice del letto nel momento in cui punge.

Rosacea

In America (dall'FDA) e in Europa è stata approvata una crema all'ivermectina per il trattamento delle lesioni infiammatorie da rosacea. Il trattamento è basato sull'ipotesi che gli acari parassiti del genere Demodex abbiano un ruolo nella rosacea. In uno studio clinico l'ivermectina ha ridotto le lesioni dell'83% nell'arco di 4 mesi. La terapia standard a base di metronidazolo riduce le lesioni del 74%.

Controindicazioni

L'ivermectina è controindicata nei bambini di età inferiore ai 5 anni o di peso inferiore a 15 chilogrammi, nei lattanti e in persone affette da malattie del fegato o dei reni.

Effetti collaterali e indesiderati

La principale fonte di preoccupazione è la neurotossicità dell'ivermectina, che nella maggior parte dei mammiferi può causare depressione del sistema nervoso centrale, con conseguente atassia, come ci si può aspettare dal potenziamento delle sinapsi inibitrici GABA-ergiche.

Nei cani con difetti nel gene della P-glicoproteina (MDR1), cosa comune nei cani da pastore di razza Collie, l'ivermectina causa un grave avvelenamento.

Dal momento che i farmaci che inibiscono gli enzimi CYP3A4 spesso inibiscono anche il trasporto della P-glicoproteina, la somministrazione di tali farmaci contemporaneamente all'ivermectina può causarne un maggiore assorbimento oltre la barriera emato-encefalica. Questi farmaci includono statine, inibitori della proteasi HIV, molti calcio-antagonisti e glucocorticoidi quali il desametasone, la lidocaina e le benzodiazepine.

Nei cani la somministrazione dell'insetticida spinosad può aumentare l'efficacia dell'ivermectina.

Farmacologia

Farmacodinamica

L'ivermectina e altre avermectine (insetticidi usati principalmente nelle esche per formiche a uso domestico) sono lattoni macrociclici derivati dal batterio Streptomyces avermitilis. L'ivermectina agisce interferendo con il sistema nervoso e la funzione muscolare, in particolare aumentando la neurotrasmissione inibitiva.

Il farmaco si lega ai canali del cloruro controllati dal glutammato (GluCls) nelle membrane delle cellule nervose e muscolari degli invertebrati, causando una maggiore permeabilità agli ioni cloruro, con conseguente iperpolarizzazione cellulare, seguita da paralisi e morte. I GluCls sono specifici degli invertebrati e appartengono alla famiglia Cys-loop dei canali ionici controllati da ligandi presenti nei neuroni e nei miociti.

Farmacocinetica

L'ivermectina può essere assunta per bocca, in forma topica o per iniezione. Non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica di mammiferi per la presenza della P-glicoproteina dato che la mutazione del gene MDR1 influisce sulle funzioni di questa proteina. L'attraversamento della barriera diventa significativo se l'ivermectina è somministrata in dosi elevate, nel qual caso i picchi di concentrazione cerebrale si raggiungono 2-5 ore dopo la somministrazione. Contrariamente a quanto accade nei mammiferi, l'ivermectina penetra facilmente la barriera ematoencefalica delle tartarughe con conseguenze spesso fatali.

Ecotossicità

Studi sul campo hanno dimostrato che lo sterco animale trattato con ivermectina ospita una varietà ridotta di invertebrati e che lo sterco permane sul terreno più a lungo.

Cenni storici

La scoperta della famiglia delle avermectine, da cui deriva l'ivermectina, si deve a Satoshi Ōmura dell'Università Kitasato di Tokyo e a William Cecil Campbell del Merck Institute for Therapeutic research. Ōmura identificò l'avermectina dal batterio Streptomyces avermitilis. Campbell purificò l'avermectina da colture ottenute da Ōmura e guidò gli sforzi che portarono alla scoperta del derivato più efficiente e di ridotta tossicità che prese il nome di ivermectina. L'ivermectina fu introdotta nel 1981. Metà del Premio Nobel per la medicina del 2015 è stato assegnato congiuntamente a Ōmura e Campbell per la scoperta dell'avermectina, "i derivati del quale hanno radicalmente abbassato l'incidenza della cecità fluviale e della filariosi linfatica, come pure per l'efficacia dimostrata contro un numero crescente di altre malattie causate da parassiti".

Uso veterinario

In medicina veterinaria l'ivermectina è usata contro numerosi vermi intestinali, tenia esclusa, la maggior parte degli acari e alcuni pidocchi. Non è efficace per eliminare zecche, mosche, trematodi e pulci, in quanto le uova e le larve maturano e ritornano al proprio ospite. È efficace contro le larve della dirofilaria, ma non sugli esemplari adulti benché possa accorciarne la durata della vita. La dose di farmaco da somministrare deve essere misurata accuratamente in quanto altamente tossico in sovradosaggio. A volte viene somministrato in combinazione con altri farmaci per trattare un ampio spettro di parassiti. In alcuni cani da pastore, specialmente il pastore scozzese a pelo lungo, lo Smooth collie, lo Shetland Sheepdog e l'Australian shepherd, l'incidenza di una certa mutazione del gene MDR1, responsabile della produzione della P-glicoproteina, è elevata; gli animali che ne sono affetti sono particolarmente sensibili agli effetti tossici dell'ivermectina. Evidenze cliniche suggeriscono che i gattini sono suscettibili alla tossicità dell'ivermectina. Invece per i gatti adulti è disponibile una preparazione topica di ivermectina allo 0,01% per il trattamento degli acari delle orecchie.

A volte l'ivermectina è utilizzata come acaricida nei rettili, sia come soluzione iniettabile sia come spray diluito. Sebbene in alcuni casi si dimostri efficace, l'ivermectina dev'essere utilizzata con cautela nei rettili in quanto alcune specie sono molto sensibili a questo composto. L'uso nelle tartarughe è particolarmente controindicato.

Ricerca

L'ivermectina è stata anche studiata come potenziale agente antivirale contro il virus chikungunya e la febbre gialla. È in fase di studio anche contro il virus SARS-CoV-2: in colture di cellule umane in vitro, ha dato risultati incoraggianti uccidendo il virus in 48 ore^[3].

Un numero della rivista Cochrane ha trovato delle deboli prove del fatto che l'ivermectina possa ridurre le lesioni corioretinali e prevenire la perdita di vista in persone con oncocercosi.

Nel 2013, uno studio ha dimostrato che l'ivermectina è un nuovo ligando del recettore nucleare Farnesoide X, un target terapeutico per la steatosi epatica non alcolica.

Note

^ Sigma Aldrich; rev. del 16.11.2012
^ Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, Pineda I, Fernandez-Montero A, Ruiz-Castillo P, Richardson MA, Rodríguez-Mateos M, Jordán-Iborra C, Brew J, Carmona-Torre F, Giráldez M, Laso E, Gabaldón-Figueira JC, Dobaño C, Moncunill G, Yuste JR, Del Pozo JL, Rabinovich NR, Schöning V, Hammann F, Reina G, Sadaba B, Fernández-Alonso M, The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial, in EClinicalMedicine, Elsevier BV, gennaio 2021, pp. 100720, DOI:10.1016/j.eclinm.2020.100720, PMID 33495752.
^ (EN) Leon Caly, Julian D. Druce e Mike G. Catton, The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, in Antiviral Research, 3 aprile 2020, pp. 104787, DOI:10.1016/j.antiviral.2020.104787. URL consultato il 4 aprile 2020.

Altri progetti

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Collegamenti esterni

Canali per il cloruro controllati dal glutammato Contiene una dettagliata descrizione della farmacodinamica dell'ivermectina.

Controllo di autorità	LCCN (EN) sh85069082

Portale Chimica

Portale Medicina

[1] Sigma Aldrich; rev. del 16.11.2012

[2] Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, Pineda I, Fernandez-Montero A, Ruiz-Castillo P, Richardson MA, Rodríguez-Mateos M, Jordán-Iborra C, Brew J, Carmona-Torre F, Giráldez M, Laso E, Gabaldón-Figueira JC, Dobaño C, Moncunill G, Yuste JR, Del Pozo JL, Rabinovich NR, Schöning V, Hammann F, Reina G, Sadaba B, Fernández-Alonso M, The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial, in EClinicalMedicine, Elsevier BV, gennaio 2021, pp. 100720, DOI:10.1016/j.eclinm.2020.100720, PMID 33495752.

[3] (EN) Leon Caly, Julian D. Druce e Mike G. Catton, The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, in Antiviral Research, 3 aprile 2020, pp. 104787, DOI:10.1016/j.antiviral.2020.104787. URL consultato il 4 aprile 2020.

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